L’Académie des sciences poursuit sa série de podcasts, en partenariat avec Canal Académies, consacrée aux biologistes qui font, transmettent ou racontent la science. Au micro, Étienne Ghys, l’un de ses deux secrétaires perpétuels. Cortex Média a retranscrit ces échanges, à lire ci-dessous.
Microbiologiste à l’Institut Pasteur, ancien secrétaire perpétuel de l’Académie des sciences, Pascal Cossart a consacré sa carrière à la bactérie Listeria. Face à Étienne Ghys, il revient sur les grandes joies de sa vie de chercheur — de sa première séquence d’ADN, en 1982, à la découverte, par hasard, du mécanisme qui permet à cette bactérie de se déplacer à l’intérieur de nos cellules.
D’un livre de chimie découvert en classe de seconde à un mutant qui ne « fait plus de halo », il raconte comment une carrière peut se construire de coup de foudre en coup de foudre — jusqu’à ce premier mutant, dit-il, dont il reste particulièrement fier.
Étienne Ghys : Pascal, on se connaît bien depuis longtemps. Tu as été secrétaire perpétuel, comme moi, pendant trois ans. Tu es microbiologiste — micro, ça veut dire petit, tu t’intéresses aux microbes. Je voudrais te parler d’une chose dont on n’a jamais discuté ensemble : peux-tu me décrire un moment de ta vie scientifique où tu as été le plus heureux, le plus fier de toi ?
Pascal Cossart : Il n’y en a pas eu qu’un ! Le premier, sans doute, c’est avant que je travaille sur la bactérie Listeria : c’était un moment où l’on commençait à faire du séquençage d’ADN, et pour une protéine donnée, on avait déjà la séquence de la protéine, mais pas celle de son gène.
Étienne Ghys : Tu étais débutant, à ce moment-là ?
Pascal Cossart : J’étais un jeune post-doc, mais j’avais déjà une étiquette sur le front de « séquenceur d’ADN », puisque j’avais séquencé le premier gène à l’Institut Pasteur — ce qui a donné envie à plusieurs personnes de collaborer avec moi.
Étienne Ghys : Petit rappel de biologie pour ceux qui nous écoutent : le gène fabrique la protéine, mais connaître la protéine ne donne pas forcément le gène ?
Pascal Cossart : C’est un peu vrai, pas tout à fait. Quand on a un gène, c’est-à-dire un fragment d’ADN, il va être lu, transcrit, donner un ARN, lu à son tour par toute une machinerie — en particulier le ribosome — pour donner naissance à une protéine. Dans notre cas, c’était inédit : on avait la séquence de la protéine, très importante chez les bactéries, mais pas celle du gène. Or connaître le gène permet de connaître aussi la région qui le précède, et de comprendre l’expression de ce gène. Avec une collègue, Brigitte Jiquel, nous avons séquencé le gène que nous venions de cloner. C’était en 1982.
Étienne Ghys : Quel effet cela fait-il de lire cette séquence ?
Pascal Cossart : Une très grande joie. On lisait les films de séquençage dans une chambre noire, avec la méthode chimique de Maxwell et Gilbert. Cette protéine était une star de la régulation des gènes bactériens : arriver à sa partie terminale grâce à la séquence d’ADN, cela a été un moment fort. On était deux, un petit binôme, très productif — au point qu’on est montés voir la direction pour demander d’étendre notre groupe. On nous a répondu que les interactions ADN-protéines que nous étudiions n’étaient pas vraiment le but de l’Institut Pasteur, face à de grands groupes américains très productifs, et qu’il fallait nous réorienter vers les maladies infectieuses. Avec Brigitte, nous avons pris six mois pour réfléchir à un nouveau projet.
Étienne Ghys : C’est l’époque où apparaît le sida ?
Pascal Cossart : Exactement — 1982, c’est le tout début. On ne s’en rendait pas encore compte, cela se passait dans un petit coin de l’Institut. La séquence, elle, est arrivée juste avant.
Étienne Ghys : Ce premier bonheur, comment l’as-tu partagé ?
Pascal Cossart : Ça a surtout été le tremplin pour étudier les interactions ADN-protéines, parce que cette protéine était un régulateur — et ce sont les travaux menés juste après qui ont été vraiment importants.
Étienne Ghys : Y a-t-il eu, avant celui-là, un moment de ton enfance où quelque chose t’a semblé merveilleux, t’a fasciné ?
Pascal Cossart : Pas vraiment de cette façon — mais je l’ai raconté mille fois : c’est quand je suis arrivé en classe de seconde et que je suis allé chercher mes livres à la librairie. J’avais un tout petit livre qui s’appelait « Chimie », je l’ai ouvert, je l’ai lu jusqu’au bout — alors que j’étais dans une section « lettres classiques », latin-grec, pas du tout destiné à faire de la chimie. Ça a été le coup de foudre : à partir de ce moment, j’ai voulu faire de la chimie, il a fallu que je bascule vers les sciences. J’avais treize ans, c’était en 1970. Ce qui m’a fasciné, c’est l’idée que la matière est faite de molécules qu’on peut dissocier, comprendre — et une matière en particulier, la matière organique, m’a plus tard séduit vers la biochimie : la chimie de la vie.
Étienne Ghys : Passons au souvenir numéro deux.
Pascal Cossart : Là, on parle d’une des plus grandes joies de ma carrière. J’étais passé de la chimie à la biochimie, à la séquence de protéines puis de gènes, et je me retrouvais avec des gens qui essayaient de comprendre des mécanismes de régulation, alors que j’étais plutôt dans la structure, dans les interactions. Peu après, alors que je travaillais sur la bactérie Listeria, un scientifique américain avait découvert que cette bactérie avait un comportement extraordinaire à l’intérieur des cellules : elle se déplaçait, par des mouvements corrélés à la polymérisation d’un composant de la cellule appelé l’actine. Une grande découverte. De mon côté, je m’intéressais à l’entrée de Listeria dans les cellules, avec mon équipe — on était déjà dans les années 80, une petite équipe.
J’avais isolé, à la main, un certain nombre de mutants : je cherchais un mutant qui ne faisait plus, sur des boîtes de Pétri, un petit halo autour de la colonie de bactéries. J’ai donné ce mutant à une post-doc, en lui demandant de regarder s’il se disséminait encore d’une cellule à l’autre — ce devait être un mutant de phospholipase, une enzyme dont on savait qu’elle disparaissait, sans savoir précisément à quoi elle servait au cours de l’infection.
Étienne Ghys : Comment voit-on, sur une boîte de Pétri, où se trouve le mutant ?
Pascal Cossart : Autour des colonies de bactérie sauvage, il y avait un halo blanc, qui n’apparaissait pas avec mon mutant. Je l’ai donné à Christine Kocks, une nouvelle post-doc arrivée au laboratoire, qui savait infecter des cellules et les observer au microscope — ce que je ne savais pas faire moi-même. Un jour, elle m’appelle depuis un autre laboratoire, où se trouvait un très bon microscope, et me dit : « Pascal, c’est incroyable. » Avec ce mutant, au lieu de voir les bactéries dispersées dans toute la cellule, comme avec la bactérie sauvage, elle observait un petit paquet de bactéries collées les unes aux autres, comme un petit nid. On s’est tout de suite dit, en discutant, que c’était une bactérie qui n’arrivait plus à bouger.
Étienne Ghys : Alors que normalement, ces bactéries se déplacent, chacune de son côté ?
Pascal Cossart : Oui, Listeria se promène dans les cellules ; si l’on fixe les cellules, on voit les bactéries à différents endroits. Là, on avait un petit nid, et on s’est dit qu’on avait touché le gène qui permet la polymérisation de l’actine. Comme je l’ai écrit récemment, ça a été un tsunami : Listeria a permis de découvrir comment la polymérisation de l’actine permet le mouvement, aussi bien des bactéries que, potentiellement, des cellules — au cours du développement, ou attirées vers un site d’infection.
Étienne Ghys : Pas seulement pour cette bactérie, donc ?
Pascal Cossart : Voilà : grâce à ce mutant, nous avons trouvé, sur la paroi de la bactérie — Listeria n’a pas de membrane externe, contrairement à d’autres bactéries, mais une paroi, faite en partie de sucres —, une protéine qu’on a baptisée ActA. Quand la bactérie se trouve à l’intérieur d’une cellule, cette protéine ActA recrute un complexe de sept protéines, le complexe Arp2/3, qui va chercher de l’actine et la polymérise.
Étienne Ghys : Entre l’euréka et la découverte de ce système à sept protéines, s’est-il écoulé quinze jours ou quinze ans ?
Pascal Cossart : Non, on a écrit assez vite un article pour l’un des plus grands journaux. À ce moment-là, pour la microbiologiste — pardon, le microbiologiste — que j’étais, arriver sur le terrain de la biologie cellulaire, c’était un grand pas. C’était extraordinaire, parce que les biologistes cellulaires avaient déjà compris que cette bactérie avait des propriétés extraordinaires — ce n’est pas moi qui ai découvert la motilité intracellulaire, mais nous avons découvert le gène. Ça a été extraordinaire.
Étienne Ghys : Quand on fait ce genre de découverte, comprend-on tout de suite son importance ? Hésite-t-on entre publier tout de suite, avant que quelqu’un d’autre ne trouve la même chose, ou consolider ses résultats ?
Pascal Cossart : On est obligé de consolider — au moins six mois. Il faut par exemple vérifier que si l’on rajoute le gène en question au mutant, il récupère sa fonction d’origine ; et si l’on met ce gène ailleurs, peut-il produire le même effet ? Ce n’est pas si automatique que cela, parce que cette propriété n’avait jamais été décrite : cela implique des vérifications particulières.
Étienne Ghys : Cette première découverte, était-ce un peu le fruit du hasard ?
Pascal Cossart : Là, c’était carrément de la sérendipité, magnifique. Et pour moi, c’était mon premier mutant — mon plus beau. Pas mon premier enfant, mais quand même !
Étienne Ghys : Pour terminer, puisque le temps avance : au début, vous étiez deux, ensuite une douzaine. Travailler en collaboration, en groupe, est-ce une chose importante pour toi ?
Pascal Cossart : J’ai adoré, parce qu’il y avait une confiance énorme — je le réalise d’autant plus maintenant que je n’ai plus d’équipe. Je savais qu’à un sifflet, un enthousiasme, correspondait des résultats. Je vais te raconter une histoire toute récente : environ quatre-vingt-quinze pour cent des gens qui ont travaillé avec moi sont partis dans la carrière académique, en recherche — j’ai eu beaucoup de chance. L’une des dernières, que je trouvais très brillante, Mélody, a préféré rejoindre une start-up, pensant qu’il fallait aller vers des domaines nouveaux et prometteurs. Elle est partie près de Bâle, dans une start-up qui s’intéresse à l’utilisation de bactéries pour injecter des composants dans des cellules de mammifères, grâce à un système de sécrétion bactérien bien connu, le système de type III. Il y a une demi-heure, elle m’a écrit : « Pascal, notre start-up vient d’être rachetée par Boehringer », l’une des grandes firmes allemandes — l’idée étant d’utiliser des bactéries pour injecter des composants anti-cancéreux. Je trouve ça extraordinaire, et elle savait que ça m’enthousiasmerait, parce qu’elle a fait partie de mon équipe.
Ce travail qui paraît a priori un peu abstrait, déconnecté, débouche donc sur des choses très concrètes. Et je voudrais revenir un instant sur le travail en équipe : je ne sais pas si c’est propre au sujet ou à l’Institut Pasteur, mais dans l’équipe que j’ai réussi à constituer, il y a eu un vrai travail collectif sur différentes facettes de la bactérie, qui a fait qu’on est arrivés à une sorte d’émulation — des gens heureux d’être là, de travailler ensemble et de rechercher la collaboration entre eux. C’était vraiment un grand moment.
