Le cancer du pancréas est l’un des cancers les plus agressifs et difficiles à diagnostiquer. En 2023, 16 000 nouveaux cas de cancer ont été détectés. Une incidence qui augmente de 1,6 % chez les hommes et de 2,1 % chez les femmes. Le pancréas est un petit organe, un peu caché, extrêmement vascularisé, qui est responsable de la production d’hormones essentielles à la survie du corps humain. Il produit par exemple la fameuse insuline, chargée de réguler le taux de sucre dans le sang. Pendant près de 40 ans, la recherche a fait peu d’avancées sur ce cancer, dont les chances de survie à 5 ans n’excèdent pas 5 %. Depuis 20 ans, le professeur Patrick Mehlen a dédié ses recherches à la création d’un médicament qui pourrait améliorer les chances de guérison des patients. La première phase des essais cliniques vient d’être publiée dans la très prestigieuse revue « Nature » et semble suffisamment concluante pour démarrer une importante étude clinique de validation. Cortex média a eu le plaisir de rencontrer ce scientifique de haut niveau, membre de l'Académie des sciences depuis 2013 pour une interview sur son travail en cours.
Cortex : Professeur Patrick Mehlen, pour commencer cet entretien, expliquez-nous pourquoi le cancer du pancréas est si agressif ? Est-ce une spécificité de l’organe malade ?
Patrick Melhen : Déjà, la première chose qu’il faut dire, c’est qu’il y a deux formes de cancer du pancréas complètement différentes. Il y a une forme qui n’est pas agressive, qui se développe lentement et qui se soigne bien mais si on attend trop, elle peut devenir métastatique. Cette forme-là a été rendue célèbre par Steve Jobs. Encore une fois, c’est une forme de cancer qui se soigne bien, Malheureusement, c’est une forme rare. On en parle peu, même si elle est intéressante à étudier. La seconde forme de cancer du pancréas est le fameux adénocarcinome. C’est un cancer très agressif, qui se détecte bien souvent trop tard. À la question de savoir pourquoi il est si agressif, aujourd’hui nous n’avons pas de réponse évidente. De la même manière, nous ne disposons pas d’explication suffisamment étayée sur l’augmentation très marquée de son incidence. Comme il s’agit d’un cancer dont on guérit très peu, le nombre de décès associés augmente mécaniquement.
Est-ce que l’on sait pourquoi un cancer se déclenche ?
Ce type de cancer naît d’une cellule du pancréas qui accumule progressivement des altérations génétiques. Comme pour la majorité des cancers chez l’adulte, il s’agit d’une succession de mutations de l’ADN. À chaque division cellulaire, lorsqu’une cellule donne naissance à deux cellules, l’ADN doit être dupliqué. Cet ADN contient les gènes, qui codent pour les ARN et les protéines nécessaires au bon fonctionnement cellulaire. Or, cette duplication n’est jamais parfaitement fidèle : la machinerie biologique peut commettre des erreurs. L’organisme dispose de nombreux mécanismes de réparation, très efficaces, qui corrigent la quasi-totalité de ces anomalies. Le processus est fiable à plus de 99,999999 %, si bien que les cellules filles possèdent en principe un patrimoine génétique strictement identique à celui de la cellule d’origine. Cependant, dans de rares cas, une erreur échappe à ces systèmes de correction. À l’échelle d’une seule cellule, le risque est infime, mais il augmente avec le nombre considérable de divisions cellulaires dans l’organisme, qui compte des milliards de cellules. Des mutations surviennent donc occasionnellement. La plupart du temps, ces mutations sont sans conséquence, car elles n’affectent pas des gènes essentiels.
C’est le cas pour tous les cancers ?
Pour la grande majorité des cancers chez l’adulte, à la différence des cancers pédiatriques, le mécanisme est similaire. Cette dynamique est étroitement liée à une question de probabilité. À chaque division cellulaire, des erreurs peuvent apparaître lors de la duplication de l’ADN. Plus le nombre de cellules qui se divisent est élevé, plus la probabilité qu’une altération survienne augmente. Ainsi, dans un organisme comptant des millions de cellules, les risques sont mécaniquement plus importants. À cela s’ajoute un autre facteur : l’efficacité des systèmes de réparation de l’ADN qui diminue avec l’âge. Chez les individus jeunes, ces mécanismes corrigent très efficacement les erreurs. En revanche, avec le vieillissement, ils deviennent moins performants, ce qui favorise l’accumulation d’anomalies génétiques. C’est pourquoi les cancers sont généralement associés à l’âge : avec le temps, les cellules ont davantage de chances d’avoir accumulé des mutations, tout en étant moins bien réparées. Cela explique, par exemple, que certains dépistages, comme celui du cancer de la prostate, débutent autour de 50 ans.
Depuis quarante ans, l’incidence du cancer du pancréas augmente, notamment chez les jeunes. Pourtant, il y a eu peu d’avancées dans la prise en charge, les traitements et le diagnostic. Comment expliquez-vous que l’on ait fait si peu de progrès ?
Pour le diagnostic, c’est assez simple à expliquer. La maladie évolue longtemps sans symptômes. Le pancréas est un organe profond, peu accessible, et tout semble normal jusqu’à un stade où les signes apparaissent brutalement. À ce moment-là, lorsque le patient consulte et que le diagnostic est posé, le cancer est le plus souvent déjà avancé.
On distingue alors plusieurs situations. Une minorité de patients, environ 5 %, présentent une tumeur encore opérable. Cela signifie que le cancer est localisé dans une zone du pancréas où une intervention chirurgicale est possible sans risque vital majeur. Le pancréas étant très vascularisé, la chirurgie est délicate et n’est envisagée que lorsqu’elle peut réellement bénéficier au patient. Dans ces cas-là, les résultats sont généralement meilleurs, car l’ablation complète de la tumeur reste le traitement le plus efficace lorsque la maladie est détectée précocement.
Une proportion bien plus importante de patients, environ 30 à 40 %, présente un cancer encore localisé au pancréas, mais inopérable. La tumeur n’a pas nécessairement métastasé, mais elle est située dans des zones où une intervention chirurgicale serait trop risquée. Dans ces cas, la prise en charge repose principalement sur la chimiothérapie, avec des protocoles comme le Folfirinox en France ou la Gemcitabine dans d’autres pays.
C’est donc la combinaison d’un diagnostic tardif et des contraintes anatomiques propres au pancréas qui explique en grande partie les progrès limités observés dans le traitement de ce cancer.
Et pour les traitements ?
Là encore, on ne sait pas exactement pourquoi, mais les cancers du pancréas présentent des structures autour des cellules tumorales qui les rendent peu perméables aux médicaments. Pendant longtemps, on a donc considéré que les traitements ne pénétraient pas correctement et n’étaient pas suffisamment efficaces.
Est-ce que l’on connaît les mécanismes qui empêchent les médicaments de pénétrer les tumeurs ?
Dans le cancer du pancréas, la maladie ne repose pas uniquement sur les cellules tumorales elles-mêmes, mais aussi sur ce que l’on appelle le microenvironnement, c’est-à-dire l’ensemble des cellules et structures qui les entourent, un phénomène commun à tous les cancers. Les cellules cancéreuses, porteuses d’anomalies génétiques, prolifèrent de manière incontrôlée. Mais surtout, elles modifient leur environnement à leur avantage en détournant les cellules normales voisines. Fibroblastes, cellules sanguines et cellules immunitaires sont ainsi recrutés et reprogrammés pour soutenir la tumeur, devenant en quelque sorte ses « relais » au sein du tissu. Concrètement, la tumeur organise son propre développement. Elle mobilise notamment des cellules endothéliales, celles qui forment habituellement les vaisseaux sanguins, afin de créer de nouveaux réseaux vasculaires qui vont l’alimenter. Elle détourne également les fibroblastes, des cellules du tissu conjonctif, pour former une sorte de barrière autour d’elle, limitant la pénétration des traitements. Ainsi, la tumeur exploite et transforme les cellules normales environnantes pour favoriser sa croissance et sa survie. Tous les cancers possèdent ce microenvironnement détourné, mais ce phénomène est particulièrement marqué dans le cancer du pancréas.
Vous avez donc publié récemment dans Nature un article sur un médicament qui pourrait prolonger la vie des patients atteints d’un cancer du pancréas. Quel est le point de départ ?
Au départ, avec mon équipe, nous ne travaillions pas sur un cancer spécifique. Notre objectif était de comprendre pourquoi une cellule devient cancéreuse, pourquoi elle ne meurt pas, et en particulier comment elle échappe aux traitements.
Nous avons observé qu’une cellule cancéreuse peut non seulement muter pour proliférer, mais aussi changer d’état. Pour illustrer cela, on peut faire le parallèle avec une armée : les cellules cancéreuses sont organisées, avec une minorité de cellules « chefs » et une majorité de « soldats », soutenus par le microenvironnement. Lors d’une chimiothérapie, on élimine principalement les soldats, mais les cellules « chefs », moins prolifératives, sont plus résistantes. Nous avons identifié une protéine importante au cours du développement embryonnaire, liée à la capacité des cellules à migrer, une capacité réactivée dans les cancers. Cette protéine s’appelle la nétrine. On peut ainsi voir le cancer comme une réactivation de mécanismes embryonnaires.
C’est sur cette protéine nétrine que votre traitement agit ?
Nous avons montré sur des modèles animaux que bloquer la nétrine avait un effet antitumoral. Non seulement les tumeurs régressaient, mais les cellules « chefs » devenaient sensibles aux traitements. En combinant une chimiothérapie avec un traitement antiprolifératif, on parvient à éliminer à la fois les « soldats » et le « général ». Nous avons donc développé un anticorps appelé NP-137. En 2023, nous avons publié deux articles dans Nature : l’un sur son mécanisme d’action, l’autre sur sa tolérance et sa capacité à cibler ces cellules plus résistantes. Il s’agissait d’une phase I menée sur une quarantaine de patients.
Vous avez ensuite réalisé une phase II chez des patients atteints d’un cancer du pancréas.
En effet. Nous avons travaillé avec un oncologue de Grenoble, Gaël Roth. Nous avons testé le traitement chez 43 patients, en association avec une chimiothérapie. L’étude a montré que cette combinaison n’augmentait pas la toxicité. Par ailleurs, chez les patients dont la tumeur exprime le récepteur à la nétrine, les résultats sont nettement améliorés. Dans cette population, une rechute survient habituellement au bout de neuf mois, avec une survie globale de treize à quinze mois. Avec le traitement, ce délai de rechute passe en moyenne à 15,7 mois, soit près de seize mois, quasiment le double. Concernant la survie globale, la médiane n’est pas encore atteinte : plus de la moitié des patients était encore en vie au moment de l'analyse. Les analyses en cours permettront de préciser ces résultats, avec l’espoir d’une survie dépassant vingt mois, voire davantage.
Quelles sont les étapes suivantes ?
Aujourd’hui, notre étude présente des limites : le nombre de patients est restreint (43) et il n’y a pas de groupe contrôle en double aveugle. La prochaine étape est donc une étude randomisée comparant le traitement à un placebo, sur environ 250 patients. Cela nécessite un financement important, de l’ordre de plusieurs millions d’euros.
Propos recueilli à lyon par Cortex Media
.avif)
